Rozpoznanie dysfunkcji nerek u psów i kotów

Ogólne informacje 

Parametrami, które stosujemy do oceny funkcji nerek, to tzw. biomarkery. Jeśli nerki nie funkcjonują prawidłowo, biomarkery pozostają we krwi. Na podstawie ich poziomów, możemy wydedukować, w jakim stopniu funkcja nerek jest zaburzona. Brzmi prosto – i tak rzeczywiście jest.

Azotemia: Azotemia to wzrost we krwi poziomu substancji wydalanych z moczem. Do typowych biomarkerów zaliczamy mocznik i kreatyninę. Obecność azotemii nie oznacza automatycznie choroby nerek. Dopiero gdy mamy pewność, że nie występuje azotemia przednerkowa ani zanerkowa, stwierdzamy chorobę nerek.

Mocznica: Mocznica to termin używany do opisu klinicznych konsekwencji dysfunkcji nerek wynikających z zatrzymywania toksycznych metabolitów, zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej oraz zaburzeń hormonalnych. Objawy związane z mocznicą to: ospałość, osłabienie, odwodnienie, brak apetytu, wymioty i utrata masy ciała.

A zatem azotemia i mocznica to nie to samo. Azotemia nerkowa wskazuje na dysfunkcję tego narządu. Mocznica natomiast zawsze wpływa na jakość życia pacjenta. Pierwsze pojęcie jest zatem ważne dla rozpoznania choroby nerek, a drugie – do istotnej klinicznie oceny zaawansowania choroby. Różnica między azotemią a mocznicą tłumaczy między innymi, dlaczego stan ogólny niektórych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek pozostaje raczej dobry, nawet przy wysokich parametrach nerkowych, podczas gdy inne zwierzęta przy niższych parametrach czują się gorzej.

Tradycyjne biomarkery mogą być wskaźnikami stopnia dysfunkcji nerek, ale niekoniecznie dają informację, jaki ma to wpływ na konkretnego pacjenta. W przypadku większości toksyn mocznicowych, które utrudniają życie naszym pacjentom, nie ma dostępnych na rynku metod diagnostycznych.

Wyjątek stanowi siarczan indoksylu, o którym więcej w dalszej części tekstu.

W nerkach krew przepływa przez kłębuszki, gdzie jest oczyszczana. Tam przesącza się mocz pierwotny (filtracja kłębuszkowa). Mocz pierwotny jest dalej przetwarzany w kanalikach, gdzie substancje, które są potrzebne organizmowi (np. woda, białka, glukoza, elektrolity) są ponownie wchłaniane.

Biomarkery oznaczane w tradycyjnym profilu nerkowym (zwłaszcza kreatynina i SDMA) w większości odzwierciedlają współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR, z ang. glomerular filtration rate). Jednak sam obniżony GFR nie jest równoznaczny z dysfunkcją nerek. Istotną rolę odgrywają procesy w kanalikach. To właśnie te procesy prowadzą do takich typowych problemów u zwierząt z chorobą nerek, jak: wielomocz/polidypsja, odwodnienie i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Co więcej, wiele toksyn mocznicowych nie tylko jest wydalanych z moczem na drodze filtracji kłębuszkowej, lecz musi być dodatkowo, a czasem nawet w większości, wydalone przez kanaliki. Zwłaszcza w zaawansowanych stadiach śródmiąższowego zapalenia nerek – najczęstszej przyczyny przewlekłej choroby nerek u psów i kotów – czynność kanalików słabnie, a więc ma to zatem znaczenie kliniczne.

Biomakery w badaniu funkcji nerek

Mocznik 

Mocznik jest produktem ubocznym metabolizmu białek. Jest on swobodnie filtrowany przez kłębuszki i częściowo ponownie wchłaniany w kanalikach. Mocznik nie jest zatem dokładnym markerem GFR. Podczas diurezy zmniejsza się zawartość mocznika we krwi z powodu zmniejszonego wchłaniania zwrotnego. W przypadku odwodnienia lub innych zaburzeń perfuzji, wzrost jego stężenia jest znaczniejszy niż pozostałych parametrów nerkowych. Ponadto na poziom mocznika we krwi istotny wpływ ma ilość białka przyjmowanego z pokarmem (wzrost na diecie wysokobiałkowej, spadek u zwierząt z obniżonym łaknieniem).

Krwawienie z przewodu pokarmowego również prowadzi do podwyższonego stężenia mocznika. To sprawia, że mocznik jest dość trudnym parametrem przy ocenie GFR. Istnieje jednak jedna zaleta badania mocznika: chociaż sam nie jest toksyczny, jego podwyższony poziom często dobrze koreluje z mocznicą.

Optymalnie mocznik oznacza się z surowicy. Krew należy odwirować i odpipetować. W przeciwnym razie istnieje ryzyko otrzymania nieprawidłowo wysokich wyników z powodu możliwej hemolizy podczas transportu. Oprócz hemolizy hiperbilirubinemia może również prowadzić do wzrostu stężenia mocznika. Krew lipemiczna może zaniżyć wyniki. Terminy UREA (mocznik) i BUN (azot mocznikowy we krwi) często bywają mylone.

Te parametry nie są równoważne. UREA jest mierzony bezpośrednio. BUN natomiast jest oznaczany metodą pośrednią, za pomocą której nie wykrywa się całej cząsteczki mocznika, a jedynie zawarty w nim azot. Jest to typowy test przy oznaczeniach wykonywanych w gabinetach. W przypadku porównania obu wartości (UREA i BUN) należy zastosować wzory korekcyjne.

Kreatynina 

Kreatynina powstaje w wyniku metabolizmu mięśni, a zatem zależy od masy mięśniowej. Jest ona filtrowana przez kłębuszki ale nie jest ponownie wchłaniana w kanalikach. Koreluje zatem bardzo dobrze z GFR. Wbrew powszechnemu przekonaniu, stężenie kreatyniny zaczyna wzrastać na stosunkowo wczesnym etapie choroby nerek, ale tylko wtedy, gdy GFR jest obniżony o 70-85%, poziom kreatyniny wzrasta poza zakres wartości referencyjnych (próba ślepa kreatyniny). Wskazane jest, aby bliżej przyjrzeć się tej wartości w profilu nerkowym. Jeśli jest wyższa od spodziewanej u danego pacjenta (np. u pacjenta z niską masą mięśniową) lub jeśli stopniowo wzrasta, może to być pierwszą oznaką dysfunkcji nerek.

Chociaż kreatynina jest zasadniczo dobrym parametrem do oceny GFR, należy zauważyć, że jej poziom nie zawsze jest podwyższony proporcjonalnie do zaawansowania choroby nerek. U starszych zwierząt z niską masą mięśniową, a także w przypadkach hiperfiltracji z powodu nadciśnienia lub nadczynności tarczycy, poziom kreatyniny może być niższy niż sugerowałaby to czynność nerek.

Obok choroby nerek, podwyższone poziomy obserwuje się też w przypadku odwodnienia i zaburzeń perfuzji (azotemia przednerkowa), niedrożności/pęknięciu dróg moczowych (azotemia zanerkowa), u bardzo umięśnionych, trenujących psów, a także u kotów birmańskich oraz podczas żywienia dietą bogatą w mięso.

Klasyfiacja chorób nerek opracowana przez IRIS (International Renal Interest Society) opiera się głównie na kreatyninie. Klasyfikacja CKD z podziałem na stadia I-IV ma szczególne znaczenie w codziennej praktyce. W stadium I (wczesnym) azotemia nie występuje. Stadium II charakteryzuje się azotemią o niskim nasileniu, której często nie towarzyszą żadne lub jedynie łagodne objawy kliniczne. Stadium III cechuje umiarkowana azotemia i wyraźniejsze problemy kliniczne. Stadium IV jest często określane jako stadium ostatnie; występuje znaczna azotemia.

SDMA 

Symetryczna dimetyloarginina (SDMA) jest pochodną aminokwasu, który jest uwalniany podczas degradacji białka. SDMA jest filtrowana przez kłębuszki i właściwie nie jest ponownie wchłaniana. Jest zatem kolejnym parametrem do oceny GFR. Jej przewagą nad kreatyniną jest fakt, że stężenie SDMA mniej zależy od masy mięśniowej, a zatem SMDA jest też diagnostycznie rozstrzygające u zwierząt wyniszczonych. SDMA jest pomocne we wczesnym diagnozowaniu chorób nerek. Stężenie może wzrosnąć, nawet jeśli występuje tylko bardzo nieznaczny spadek GFR, choć nie zawsze tak jest. W ramach zmienności biologicznej u niektórych pacjentów SDMA może wzrosnąć nawet później niż kreatynina. Należy pamiętać, że niezależnie od stanu nerek, na SDMA, podobnie jak na kreatyninę, wpływ mają te same czynniki, które wpływają na GFR. Poziom SDMA wzrasta w wyniku odwodnienia i zmniejszonej perfuzji nerek (azotemia przednerkowa) oraz przy niedrożności dróg moczowych (azotemia zanerkowa), a spada w przypadku hiperfiltracji (nadczynność tarczycy, nadciśnienie). Często jest on podwyższony u zwierząt rosnących i tych ze zwiększonym metabolizmem białek. Ogólnie rzecz biorąc, jednorazowy wzrost stężenia SDMA należy kilka razy potwierdzić, jeśli profil nerkowy jest poza tym prawidłowy. Tylko wtedy, gdy parametr jest stale podwyższony, wskazuje to na chorobę nerek.

IRIS uwzględnił SDMA w swojej ocenie przewlekłej choroby nerek.

Cystatyna C 

Cystatyna C jest stosowana we wczesnej diagnostyce u ludzi, a niektórzy autorzy uważają, że oznaczenie jej u psów ma większe znaczenie niż oznaczenie kreatyniny. Ostatnie badanie wykazało jednak, że czułość i swoistość cystatyny C są niższe w porównaniu z kreatyniną i SDMA. Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku psów, u których występuje cukrzyca lub nadczynność kory nadnerczy. W przypadku kotów z CKD stwierdzono dość znaczące nakładanie się wartości pomiędzy kotami zdrowymi i chorymi. W konsekwencji w przypadku kotów cystatyna C nie jest wiarygodnym parametrem.

Siarczan indoksylu 

Siarczan indoksylu to jedna z najważniejszych toksyn mocznicowych. Jest to produkt uboczny indolu wytwarzanego podczas metabolizmu tryptofanu. 90% toksyn związanych z białkami jest wydzielane do moczu przez transportery kanalikowy, a 10% jest filtrowane przez kłębuszki. Nieodpowiednio wydalane z powodu jednoczesnej dysfunkcji kłębuszków i kanalików wywołują stres oksydacyjny, który prowadzi do dalszego uszkodzenia nerek, a tym samym do dalszego postępu choroby. Prawdopodobnie ma to również negatywny wpływ na równowagę fosforanową, co jest ważne dla pracy nerek. Siarczan indoksylu koreluje z GFR i stężeniami mocznika, kreatyniny i fosforanów w surowicy u psów i kotów z chorobą nerek. Nieznacznie wzrasta we wczesnych stadiach choroby (stadium II wg IRIS), a najwyższy poziom osiąga u zwierząt z zaawansowaną dysfunkcją nerek (stadium IV wg IRIS).

Ponieważ siarczan indoksylu jest toksyną mocznicową, nie tylko wskazuje stopień redukcji GFR, lecz także dostarcza informacji o klinicznym stanie pacjenta.

Siarczan indoksylu może więc stanowić praktyczną pomoc w podejmowaniu decyzji terapeutycznych, a także w ocenie skuteczności prowadzonego leczenia. Ponadto wydaje się być obiecującym cennym markerem prognostyczny. Im wyższy poziom siarczanu indosylu, tym ważniejsze jest wdrożenie takiej terapii, która wpłynie na redukcję toksyn mocznicowych. Krew do badania należy pobierać, gdy zwierzę jest na czczo, ponieważ poziom siarczanu indoksylu wzrasta po posiłku wysokobiałkowym. Badanie wykonuje się z surowicy (odwirowanej + odpipetowanej), którą należy przesłać schłodzoną. Oznaczanie parametru odbywa się za pomocą dość złożonej metody HPLC i jest obecnie oferowane wyłącznie przez Laboklin.

Fosforan 

Fosforan jest wydalany przez nerki i z tego względu jest kolejnym markerem wykorzystywanym do oceny upośledzenia funkcji nerek.

Pacjenci z mniej zaawansowanym CKD (stadium I + II wg IRIS) zwykle mają stężenia fosforanów w normie dzięki wewnętrznej regulacji, która jest inicjowana po zatrzymaniu fosforanów. Regulacja ta jest kontrolowana głównie przez parathormon i prowadzi do zmniejszonego wchłaniania zwrotnego fosforanów w kanalikach. W rezultacie organizm może utrzymywać równowagę fosforanów we krwi. Jednak działa to tylko wtedy, gdy jest wystarczająco dużo czasu na aktywację tego mechanizmu kompensacyjnego i jeśli ilość reabsorbowanego fosforanu nie przekracza ilości, którą można skompensować.

Przy bardziej zaawansowanym CKD (zwykle od stadium III wg IRIS), zmniejszona filtracja fosforanów nie może być już zrekompensowana niższym tempem reabsorpcji w kanaliku. Dopiero wtedy w CKD, poziom fosforanów przekracza normę. Należy zauważyć, że nie tylko sam fosforan, ale przede wszystkim mechanizmy kompensacyjne są uważane za odpowiedzialne za postęp choroby nerek.

Zaleca się więc utrzymywanie poziomu fosforanów poniżej określonego zakresu docelowego. Ten zakres docelowy różni się od wartości referencyjnej. Na przykład IRIS zaleca poziom fosforanów między 0,9 a 1,5 mmol/l (2,7 – 4,6 mg/dl) dla psów i kotów z CKD (zwłaszcza we wczesnych stadiach IRIS). Zalecany maksymalny limit stężeń fosforanów jest niższy niż zwykle stosowana górna norma.

Pamiętaj o wykonaniu badania moczu 

Prostym, ale często niedocenianym parametrem funkcji nerek jest ciężar właściwy moczu (USG, z ang. urine-specific gravity). Określa się go za pomocą refraktometru. Wartość USG, którą można odczytać na niektórych paskach do badania moczu, nie daje prawidłowych wyników w przypadku zwierząt. USG jest parametrem do oceny czynności kanalików. Jeżeli zdolność nerek do zagęszczania moczu jest zaburzona, oznacza to, że kanalik nie spełnia w wystarczającym stopniu swojej funkcji ponownego wchłaniania wody. Niższy ciężar właściwy moczu może być widoczny już przed wystąpieniem azotemii.

Typowe wartości dla choroby nerek wahają się od 1008 do 1025 u psów i od 1008 do 1035 u kotów.

Należy jednak wykluczyć inne czynniki, które mogą prowadzić do obniżenia USG (np. zakażenia bakteryjne, zaburzenia hormonalne, hiperkalcemia).

Białkomocz też może wskazywać na chorobę nerek. Podobnie jak w przypadku obniżonego USG, jest to możliwe do stwierdzenia jeszcze przed wystąpieniem azotemii. Należy pamiętać, że pasek testowy moczu dla kotów ma tendencję do wykazywania zarówno fałszywie zawyżonych, jak i fałszywie zaniżonych wartości. W przypadku tego gatunku wiarygodny wynik można uzyskać jedynie za pomocą oznaczenia stosunku białka do kreatyniny w moczu (UP/C). Dlatego UP/C należy oznaczać u kotów, nawet jeśli pasek testowy moczu nie wykazuje obecności białka. U psów zaleca się oznaczenie UP/C w celu prawidłowej ilościowej oceny białkomoczu, jeśli test paskowy daje wynik dodatni lub gdy USG jest bardzo niski (<1012). Białkomocz wskazuje na chorobę nerek tylko wtedy, gdy w moczu nie występują oznaki stanu zapalnego. Dlatego wskazane jest, aby zawsze jednocześnie przeprowadzać analizę osadu moczu. Inne czynniki, które mogą prowadzić do białkomoczu (nienerkowego), to przede wszystkim: nadciśnienie układowe, nadczynność tarczycy, nadczynność kory nadnerczy, gorączka i hiperproteinemia. W przypadku badań kontrolnych należy pamiętać, że obniżenie UP/C można uznać za poprawę jedynie wtedy, gdy czynność nerek jest stabilna. Jeśli czynność nerek ulega pogorszeniu (na co wskazuje wzrost stężenia kreatyniny we krwi), dostępnych jest mniej kłębuszków nerkowych, przez które może zostać utracone białko. UP/C może spaść, mimo że choroba nerek postępuje.

dr Jennifer von Luckner, dr Corinna Weber

Lista publikacji dostępna na życzenie.