Zakaźne zapalenie otrzewnej u kotów (FIP) – aktualny stan wiedzy

U około 1-3% (1) lub 5-12% (2, 3) kotów zakażonych koronawirusem jelitowym (FECV) rozwinie się zakaźne zapalenie otrzewnej kotów (FIP). Koronawirus kotów (FCoV) to termin używany w odniesieniu do FECV i jego zmutowanej postaci – wirusa zakaźnego zapalenia otrzewnej kotów (FIPV).

Do chwili obecnej nie poznaliśmy wszystkich etapów patogenezy FIP, a postawienie rozpoznania możliwe jest tylko przy użyciu inwazyjnych metod lub na podstawie sumy wyników kilku badań laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku bezwysiękowej (suchej) postaci FIP.

Epidemiologia i transmisja FECV

FCoV występuje powszechnie na całym świecie w schroniskach oraz w wielu gospodarstwach domowych (4), zwłaszcza w tych domach, w których mieszka więcej niż jeden kot (2, 5). Koty przed ukończeniem 1 r.ż. 2,5 razy częściej wydalają FECV z kałem niż koty w wieku 1-5 lat (4). Większość kotów zakaża się w wieku 6-10 tygodni (najczęściej jest do zakażenie od matki). Wydalanie wirusa z kałem nie następuje zwykle przed ukończeniem 9 tygodni, ale udowodniono przypadki wydalania wirusa nawet od 4 tygodnia życia (4).

Siewstwo FECV z kałem może trwać przez okres 18 miesięcy po zakażeniu. Około 10-13% kotów po zakażaniu koronowirusem staje się przewlekłymi nosicielami wirusa (przewlekłe wydalanie wirusa), 70-80% kotów ma infekcję przejściową, tzn. są one okresowymi nosicielami, a u 5-10% kotów rozwija się odporność (1, 6). Zwierzęta będące nosicielami FECV wpływają na rozprzestrzenianie się wirusa w populacji kotów, ale wydają się być mniej podatne na rozwój FIP (1).

Mutacja FCoV

Wirusy RNA, do których zalicza się koronowirus koci, mają zazwyczaj bardzo duży genom, a ich polimeraza jest podatna na błędy odczytu podczas replikacji wirusa, więc co do zasady jest bardzo prawdopodobne, że ulegną mutacji (5).

Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy sekwencje aminokwasowe zmutowanych (FIPV) i niezmutowanych (FECV) szczepów FCoV różnią się w bardzo niewielu pozycjach (2). Te nieliczne zmiany w sekwencji aminokwasowej mogą jednak nadal prowadzić do zmiany tropizmu komórkowego FCoV. Zakłada się, że szczepy FIPV – w przeciwieństwie do szczepów FECV – nie atakują enterocytów jelitowych, lecz raczej infekują makrofagi i monocyty, w których wirus namnaża się. W konsekwencji, po mutacji wirusa w szczep fipogenny, przestaje być on wydalany z kałem. A zatem kot chorujący na FIP nie przenosi zmutowanego wirusa na inne koty.

Jak dotąd nie jest znana mutacja, która prowadzi do rozwinięcia się FIP po zakażaniu koronawirusem. Uważa się, że za możliwe mutacje genu FCoV, powodujące zmianę tropizmu komórek wirusa, odpowiedzialne są cztery miejsca w genotypie. Miejsca te obejmują otwartą ramkę odczytu (ORF) „3a-c ORF” (znaczenie mutacji nie jest jeszcze jasne; wirus z mutacjami w tym regionie sekwencji nie jest wydalany z kałem), ORF „7a-b” (znaczenie mutacji nie jest jeszcze jasne; czasem – choć nie zawsze – stwierdza się ją w przypadkach FIP), gen M (odpowiedzialny za białko błonowe wirusa) i gen S dla tzw. białka kolca (białko to odpowiada za zdolność wirusa do „wchodzenia” do komórek) (5).

Obecnie głównym celem badań jest wykrywanie mutacji w białku kolca, ponieważ uważa się, że jest to główna przyczyna zmiany tropizmu komórkowego. Chociaż mutację w białku kolca stwierdzono w przypadku 91% próbek tkanek od kotów z klinicznym FIP, 9% kotów z klinicznym FIP nie miało mutacji w tym białku. Co więcej, mutację w białku kolca stwierdzono również w przypadku 89% próbek tkanek od kotów bez klinicznego FIP (3). Wywnioskowano zatem, że mutacja w białku kolca może być z większym prawdopodobieństwem wykorzystywana jako marker ogólnoustrojowego rozprzestrzeniania się wirusa niż do potwierdzenia rozpoznania FIP (3,7).

Negatywny wynik badania PCR pod kątem mutacji białka kolca należy poddać krytycznej ocenie, ponieważ nadal może występować mutacja FCoV. Powodem może być fakt, że mutacja znajduje się w innym miejscu sekwencji lub po prostu nie występuje w dostarczonym materiale. Dodatnie wyniki badania PCR w kierunku mutacji białka kolca, należy również poddawać krytycznej ocenie, ponieważ – jak już wspomniano – koty bez choroby klinicznej mogą również być nosicielami mutacji FCoV.

Istnieją inne badania sugerujące, że aby u kota rozwinął się obraz kliniczny FIP, musi występować kilka mutacji wirusa (5).

Dokładne mechanizmy mutacji oraz rozwój FIP, a także korzyści i metody badania mutacji nie zostały zatem dotychczas w pełni poznane.

Czynniki ryzyka rozwoju FIP

W literaturze opisano różne czynniki ryzyka, które mogą być związane z rozwoje FIP. Za jeden z kluczowych czynników uważa się wiek zwierzęcia. Koty poniżej 2 roku życia są bardziej narażone na rozwój FIP (4,5). Następnie ryzyko rozwoju FIP, zwłaszcza postaci suchej, wydaje się wzrastać dopiero u kotów w starszym wieku (6). Kolejnym czynnikiem o dużym znaczeniu są czynniki stresogenne, które mogą oddziaływać na wielu płaszczyznach np. zmiana opiekuna, zmiana miejsca bytowania w tym umieszczenie w schronisku, zabiegi czy zmiana pozycji w hierarchii stada. Ponadto wiele kotów z FIP pochodzi z miejsc o dużym zagęszczeniu kociej populacji (5). Według badań, wydalanie FECV w kale kota wzrasta 10-krotnie po zmianie domu (zmianie opiekuna lub schronienia), a u niektórych kotów nawet 10⁶-krotnie (1). Niekastrowane samce są bardziej narażone na rozwój choroby. U kotów sterylizowanych ryzyko rozwoju FIP jest niższe (6). W dyskusjach brany jest pod uwagę także czynnik genetyczny, a dokładniej liczba alleli kodujących antygen leukocytów kotów (FLA), który ma być różny u różnych ras. Na przykład uważa się, że koty birmańskie mają mniej alleli niż inne rasy (1). Może to spowodować utratę różnorodności FLA i w konsekwencji koty te rozwiną słabszą obronę immunologiczną (1).

Dostępnych jest wiele różnych badań dotyczących FIP specyficznego dla rasy, czasem ze sprzecznymi stwierdzeniami dotyczącymi tych samych ras lub w których predyspozycji rasy nie można było odtworzyć (1, 4, 6). Dotychczas nie potwierdzono teorii sugerującej, że gen kodujący interferon gamma i jego warianty wiążą się z ryzykiem rozwoju FIP (4).

Rozpoznanie FIP

Jak dotąd złotym standardem rozpoznania FIP pozostaje barwienie wirusowego antygenu w makrofagach, które otaczają ropno-ziarniniakowe zmiany, które ocenia się w badaniu histopatologicznym lub immunohistochemicznym (7). Wysoki stopień pewności tej metody wiąże się niestety z inwazyjnym charakterem pozyskiwania tkanek do badania.

Kolejnym dostępnym elementem diagnostyki jest test PCR w kierunku FCoV (zazwyczaj RT-PCR z płynów z jam ciała ma najwyższą czułość). Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy, wszystkie próbki płynów lub tkanek, które są dodatnie w PCR w kierunku mutacji, mają również dodatni wynik FCoV PCR (3, 7). Ponieważ w przypadku FIP FECV nie jest już wydalany z kałem z powodu mutacji wirusa, a kot może zostać ponownie zakażony niezmutowanym FCoV w tym samym czasie pomimo występowania FIP (7), PCR w kierunku FCoV z próbki kału jest mało pomocne w postawieniu rozpoznania.

Co do zasady, wynik FCoV PCR należy zawsze oceniać razem z wynikami innych badań. Tak więc na przykład test Rivalty, elektroforeza białek surowicy, cytologia płynu mózgowo-rdzeniowego lub wysięków z jam ciała i ewentualnie badanie ultrasonograficzne nadal są ważnymi składowymi diagnostyki FIP (1, 6).

Rozpoznanie FECV u zwierząt (nie-)rozprzestrzeniających wirusa

Przy identyfikowaniu nosicieli przewlekłych i tymczasowych należy pamiętać, że po początkowym zakażeniu FECV wirus może być wydalany przez ponad 18 miesięcy. Wynik PCR FCoV może zatem być dodatni przez długi czas, nawet jeśli kot nie jest przewlekłym nosicielem.

Nie ma ogólnych zaleceń dotyczących ilości oraz w jakim czasie należy wykonywać powtórne badania PCR z próbek kału, aby stwierdzić czy dany osobnik przestał wydalać wirusa. Dostępne są różne informacje na ten temat, dane wahają się od ponad 5-30 dni (4) do co najmniej 5 miesięcy (6), czy nawet 9 miesięcy (1).

Oczywiście ogólna zasada brzmi: im dłuższy okres, tym większa pewność co do statusu serologicznego zwierzęcia.

Leczenie

Jak dotąd nie ma opcji terapeutycznej, która pozwoliłaby uniknąć zgonu w wyniku FIP. Dysponujemy niewielką ilością danych dotyczących prób leczenia za pomocą m.in. kortykosteroidów, chlorambucylu i cyklofosfamidu, immunostymulatora poliprenylu czy pentoksyfiliny (6).

Co więcej w przypadku wielu leków brak jest odpowiednich badań kontrolnych lub wystarczającej liczby przypadków klinicznych (6).

Mała cząsteczka z grupy analogów nukleozydów, GS-441524, jest obecnie brana pod uwagę jako najbardziej obiecująca opcja terapeutyczna. Mechanizm działania polega na tym, że cząsteczka ta jest włączana jako alternatywny substrat do łańcucha RNA wirusa podczas replikacji, zatrzymując tym samym wydłużanie łańcucha RNA, ponieważ dodawanie kolejnych zasad kwasu rybonukleinowego staje się niemożliwe. Na podstawie pierwszych badań wykazano iż skuteczne poziomy można również osiągnąć w komorze gałki ocznej i płynie mózgowo-rdzeniowym. In vitro i po wstępnych badaniach nad zakażeniem, codzienne podskórne wstrzykiwanie GS-441524 wydaje się zmniejszać objawy kliniczne FIP, poprawiać ogólny stan kotów i znacznie wydłużać ich życie – o 8-17 miesięcy od momentu postawienia rozpoznania (8, 9).

Zapobieganie

Najlepszym i jedynym bezpiecznym sposobem zapobiegania FIP jest zapobieganie zakażeniu FCoV u kota.

Jeśli nowy kot wolny od FCoV ma dołączyć do gospodarstwa domowego, najlepiej odczekać 3 miesiące od zejścia poprzedniego kota. Działanie takie pozwoli upewnić się, że ewentualny FCoV w gospodarstwie domowym utracił swoją zakaźność (6). W suchym środowisku FCoV może być zakaźny przez co najmniej 7 tygodni. Wirus jest jednak wrażliwy na prawie wszystkie popularne detergenty. Szczególnie skuteczny jest wybielacz (1).

Kolejnym zaleceniem, które ma na celu zmniejszenie ilości wirusa, jest codzienne czyszczenie kuwety; a jeśli to możliwe, kuwety powinny być ustawione w innych pomieszczeniach niż miski na żywność i wodę (6).

Ostatnie badania wykazały, że wybór żwirku dla kota może pomóc w zmniejszeniu miana i transmisji wirusa. Na podstawie tych badań rodzaje żwirku dla kotów oparte na minerałach ilastych zapobiegają – in vitro – zakażeniu komórek FECV i obniżają miano wirusa (10). Wyniki te przypisuje się raczej właściwościom wiązania wirusów przez żwirek (ponieważ minerał ilasty zwykle wiąże białka i tłuszcze) niż jakiejkolwiek zdolności neutralizacji wirusów (10). Wątpliwe jest, czy te właściwości wiązania wirusów są również w pełni skuteczne, jeśli kot nie pokryje całkowicie odchodów żwirkiem. Rodzaj żwirku dla kota opartego na trocinach nie wydaje się mieć żadnych właściwości wiązania lub neutralizowania wirusów. Potrzebne są dalsze badania terenowe w celu określenia jego skuteczności (10).

Odpowiednio dostosowana dieta, tj. redukcja nienasyconych kwasów tłuszczowych oraz zmniejszenie stosunku omega-6 do omega-3, może się przyczynić do zmniejszenia prozapalnego środowiska w jelicie u zwierzęcia. Jeśli stan zwierzęcia jest mniej prozapalny, monocyty i makrofagi wykazują mniejszą tendencję do przylegania i migracji, przez co zmniejsza się kontakt pomiędzy wirusem a komórkami układu odpornościowego, a tym samym zmniejsza się ewentualna penetracja i replikacja wirusa w monocytach lub makrofagach (1).

dr n. wet. Eva-Maria Wittauer

Piśmiennictwo

1. Addie, D.D. (2012): Feline Coronavirus Infections. W: Greene CE (Hrsg.), Infectious diseases of the Dog and Cat. 4^th, St. Louis, Mo.: Elsevier Saunders, 92-108.
2. McKay, L.A., Meachem, M., Snead, E., Brannen, T., Mutlow, N., Ruelle, L., Davies, J.L., v.d.Meer, F.: Prevalence and mutation analysis of the spike protein in feline enteric coronavirus and feline infectious peritonitis detected in household and shelter cats in western Canada. Can J Vet Res 2020, 84(1):18-23.
3. Porter, E., Tasker, S., Day, M.J., Harley, R., Kipar, A., Siddell, S.G., Helps, C.R.: Amino acid changes in the spike protein of feline coronavirus correlate with systemic spread of virus from the intestine and not with feline infectious peritonitis. Veterinary Research 2014, 45(1):49.
4. Klein-Richers, U., Hartmann, K., Hofmann-Lehmann, R., Unterer, S., Bergmann, M., Rieger A., Leutenegger, C., Pantchev, N., Balzer, J., Felten, S.: Prevalence of Feline Coronavirus Shedding in German Catteries and Associated Risk Factors. Viruses 2020,12(9):1000.
5. Kennedy, M.A.: Feline Infectious Peritonitis: Update on Pathogenesis, Diagnostics, and Treatment. Vet Clin Small Anim Pract. 2020, 50(5): 1001-1011.
6. Hsieh, B., Burney, D.P.: Feline Infectious Peritonitis. com, 2014.
7. Emmler, L., Felten, S., Matiasek, K., Balzer, HJ, Pantchev, N., Leutenegger, C., Hartmann, K.: Feline coronavirus with and without spike gene mutations detected by real-time RT-PCRs in cats with feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 2020, 22(8): 791-799.
8. Murphy, B.G., Perron, M., Murakami E., Bauer, K., Park, Y., Eckstrand, C., Liepnieks, M., Pedersen, N.C.: The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies. Vet Microbiol. 2018, 219: 226-233.
9. Pedersen, N.C., Perron, M., Bannasch, M., Montgomery, E., Murakami, E., Liepnieks, M., Liu, H.: Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. J Feline Med Surg. 2019, 21(4): 271-281.
10. Addie, D., Houe, L., Maitland, K., Passantino, G., Decaro, N.: Effect of cat litters on feline coronavirus infection of cell culture and cats. J Feline Med Surg. 2020, 22(4): 350-357.